Hoá trị liệu là gì? Các công bố khoa học về Hoá trị liệu

Các dự án giải trình tự DNA thế hệ tiếp theo (NGS), chẳng hạn như Dự án Bộ Gen 1000, đã và đang cách mạng hóa sự hiểu biết của chúng ta về sự biến dị di truyền giữa các cá nhân. Tuy nhiên, các tập dữ liệu khổng lồ được tạo ra bởi NGS—chỉ riêng dự án thí điểm Bộ Gen 1000 đã bao gồm gần năm terabase—làm cho việc viết các công cụ phân tích giàu tính năng, hiệu quả và đáng tin cậy trở nên khó khăn ngay cả đối với những cá nhân có kiến thức tính toán phức tạp. Thực tế, nhiều chuyên gia gặp phải giới hạn về quy mô và sự dễ dàng trong việc trả lời các câu hỏi khoa học bởi sự phức tạp trong việc truy cập và xử lý dữ liệu do những máy này tạo ra. Trong bài báo này, chúng tôi thảo luận về Bộ công cụ Phân tích Bộ Gen (GATK) của chúng tôi, một khung lập trình có cấu trúc được thiết kế để tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của các công cụ phân tích hiệu quả và đáng tin cậy dành cho các máy giải trình tự DNA thế hệ tiếp theo sử dụng triết lý lập trình hàm MapReduce. GATK cung cấp một bộ mẫu truy cập dữ liệu nhỏ nhưng phong phú, bao trùm hầu hết các nhu cầu của công cụ phân tích. Việc tách biệt các tính toán phân tích cụ thể khỏi hạ tầng quản lý dữ liệu chung cho phép chúng tôi tối ưu hóa khung GATK về độ chính xác, độ ổn định, và hiệu quả CPU và bộ nhớ, cũng như cho phép phân giải song song bộ nhớ chia sẻ và phân tán. Chúng tôi nhấn mạnh các khả năng của GATK bằng cách mô tả việc triển khai và ứng dụng các công cụ đáng tin cậy và dung nạp quy mô như máy tính phủ và gọi đa hình đơn nucleotide (SNP). Chúng tôi kết luận rằng khung lập trình GATK cho phép các nhà phát triển và nhà phân tích nhanh chóng và dễ dàng viết các công cụ NGS hiệu quả và đáng tin cậy, nhiều công cụ trong số đó đã được tích hợp vào các dự án giải trình tự quy mô lớn như Dự án Bộ Gen 1000 và Atlas Bộ Gen Ung thư.

Chúng tôi trình bày một khung nghiên cứu về sự biến đổi phân tử trong một loài. Dữ liệu về sự khác biệt giữa các haplotype DNA đã được tích hợp vào một định dạng phân tích phương sai, xuất phát từ ma trận khoảng cách bình phương giữa tất cả các cặp haplotype. Phân tích phương sai phân tử (AMOVA) này cung cấp các ước tính về thành phần phương sai và các đồng vị thống kê F, được gọi là phi-statistics, phản ánh sự tương quan của độ đa dạng haplotype ở các cấp độ phân chia thứ bậc khác nhau. Phương pháp này khá linh hoạt để thích ứng với các ma trận đầu vào thay thế, tương ứng với các loại dữ liệu phân tử khác nhau, cũng như các giả định tiến hóa khác nhau, mà không làm thay đổi cấu trúc cơ bản của phân tích. Ý nghĩa của các thành phần phương sai và phi-statistics được kiểm định bằng cách tiếp cận hoán vị, loại bỏ giả định về chuẩn tính thông thường trong phân tích phương sai nhưng không phù hợp cho dữ liệu phân tử. Áp dụng AMOVA cho dữ liệu haplotype DNA ty thể của con người cho thấy, sự phân chia dân số được giải quyết tốt hơn khi một số biện pháp khác biệt phân tử giữa các haplotype được đưa vào phân tích. Tuy nhiên, ở cấp độ nội bộ loài, thông tin bổ sung từ việc biết quan hệ phân loại chính xác giữa các haplotype hoặc thông qua việc dịch phi tuyến thay đổi vị trí hạn chế thành độ đa dạng nucleotide không làm thay đổi đáng kể cấu trúc di truyền dân số suy luận. Các nghiên cứu Monte Carlo cho thấy việc lấy mẫu vị trí không ảnh hưởng căn bản tới ý nghĩa của các thành phần phương sai phân tử. Việc xử lý AMOVA dễ dàng mở rộng theo nhiều hướng khác nhau và cấu thành một khung hợp lý và linh hoạt cho việc phân tích thống kê dữ liệu phân tử.

Nhiều hệ thống vật liệu hiện đang được xem xét như là những ứng cử viên tiềm năng để thay thế SiO2 làm vật liệu điện môi cổng cho công nghệ bán dẫn metal-oxide–semiconductor (CMOS) dưới 0,1 μm. Việc xem xét hệ thống các tính chất cần thiết của điện môi cổng cho thấy rằng các hướng dẫn chính để chọn một chất thay thế điện môi cổng là (a) độ điện môi, khoảng cách năng lượng, và sự liên kết băng với silicon, (b) tính ổn định nhiệt động học, (c) hình thái lớp phim, (d) chất lượng giao diện, (e) sự tương thích với các vật liệu hiện tại hoặc dự kiến sẽ được sử dụng trong quá trình chế tạo các thiết bị CMOS, (f) khả năng tương thích quy trình, và (g) độ tin cậy. Nhiều loại điện môi có vẻ thuận lợi trong một số lĩnh vực này, nhưng rất ít vật liệu hứa hẹn đáp ứng tất cả các hướng dẫn này. Một bài tổng quan về công việc hiện tại và tài liệu trong lĩnh vực điện môi cổng thay thế được đưa ra. Dựa trên các kết quả đã báo cáo và những cân nhắc cơ bản, các hệ thống vật liệu giả nhị phân cung cấp sự linh hoạt lớn và cho thấy triển vọng nhất trong việc tích hợp thành công vào các điều kiện chế biến dự kiến cho các công nghệ CMOS tương lai, đặc biệt do xu hướng của chúng trong việc hình thành ở giao diện với Si (ví dụ: silicat). Những hệ thống giả nhị phân này cũng cho phép sử dụng các vật liệu có hệ số điện môi cao khác bằng cách đóng vai trò như một lớp điện môi cao ở giao diện. Mặc dù công việc vẫn đang tiếp diễn, nhưng còn nhiều nghiên cứu vẫn cần thiết, vì rõ ràng rằng bất kỳ vật liệu nào muốn thay thế SiO2 làm điện môi cổng đều phải đối mặt với một thách thức lớn. Các yêu cầu về khả năng tương thích tích hợp quy trình đòi hỏi rất cao, và bất kỳ ứng cử viên nghiêm túc nào cũng chỉ có thể xuất hiện thông qua việc điều tra tiếp tục, sâu rộng.

Một biến thể mới tên là ‘PMF’ trong phân tích yếu tố được mô tả. Giả định rằng X là một ma trận của dữ liệu quan sát và σ là ma trận đã biết của độ lệch chuẩn của các phần tử trong X. Cả X và σ có kích thước n × m. Phương pháp giải quyết vấn đề ma trận song tuyến tính X = GF + E ở đây G là ma trận yếu tố bên trái chưa biết (điểm số) có kích thước n × p, F là ma trận yếu tố bên phải chưa biết (tải trọng) có kích thước p × m, và E là ma trận dư. Vấn đề được giải bằng phương pháp bình phương tối thiểu có trọng số: G và F được xác định sao cho chuẩn Frobenius của E chia từng phần tử theo σ được tối thiểu hóa. Hơn nữa, giải pháp được ràng buộc để tất cả các phần tử của G và F phải không âm. Kết quả cho thấy rằng các giải pháp qua PMF thường khác biệt với các giải pháp từ phân tích yếu tố thông thường (FA, tức là phân tích thành phần chính (PCA) tiếp theo là xoay vòng). Thông thường PMF cung cấp sự phù hợp tốt hơn đối với dữ liệu hơn FA. Ngoài ra, kết quả của PF được đảm bảo không âm, trong khi kết quả của FA thường không thể xoay vòng để loại bỏ mọi phần tử âm. Các ứng dụng tiềm năng khác nhau của phương pháp mới này được thảo luận ngắn gọn. Trong dữ liệu môi trường, các ước lượng lỗi của dữ liệu có thể thay đổi lớn và tính không âm thường là một tính năng cần thiết của các mô hình cơ bản. Do đó, kết luận rằng PMF phù hợp hơn FA hoặc PCA trong nhiều ứng dụng môi trường. Các ví dụ về ứng dụng thành công của PMF được trình bày trong các bài báo đồng hành.

Mục tiêu. Kiểm tra tính giá trị cấu trúc của phiên bản rút gọn của thang đánh giá trầm cảm, lo âu và căng thẳng (DASS-21), đặc biệt đánh giá xem căng thẳng theo chỉ số này có đồng nghĩa với tính cảm xúc tiêu cực (NA) hay không hay nó đại diện cho một cấu trúc liên quan nhưng khác biệt. Cung cấp dữ liệu chuẩn hóa cho dân số trưởng thành nói chung.

Thiết kế. Phân tích cắt ngang, tương quan và phân tích yếu tố xác nhận (CFA).

Phương pháp. DASS-21 được áp dụng cho một mẫu không có bệnh lý, đại diện rộng cho dân số trưởng thành tại Vương quốc Anh (N=1,794). Các mô hình cạnh tranh về cấu trúc tiềm ẩn của DASS-21 đã được đánh giá sử dụng CFA.

Kết quả. Mô hình có sự phù hợp tối ưu (RCFI = 0.94) có cấu trúc tứ phương, bao gồm một yếu tố chung của rối loạn tâm lý cộng với các yếu tố cụ thể vuông góc của trầm cảm, lo âu, và căng thẳng. Mô hình này có sự phù hợp tốt hơn đáng kể so với mô hình cạnh tranh kiểm tra khả năng rằng thang đo Stress chỉ đơn giản đo NA.

Kết luận. Các thang đo phụ DASS-21 có thể được sử dụng hợp lệ để đo lường các khía cạnh của trầm cảm, lo âu và căng thẳng. Tuy nhiên, mỗi thang đo phụ này cũng chạm đến một khía cạnh chung hơn của rối loạn tâm lý hoặc NA. Sự tiện ích của thang đo được nâng cao nhờ có dữ liệu chuẩn hóa dựa trên một mẫu lớn.

Một hình thức độc đáo mới về liên kết tài liệu gọi là đồng trích dẫn được định nghĩa là tần suất mà hai tài liệu được trích dẫn cùng nhau. Tần suất đồng trích dẫn của hai bài báo khoa học có thể được xác định bằng cách so sánh danh sách tài liệu trích dẫn trong Chỉ số Trích dẫn Khoa học và đếm các mục trùng nhau. Các mạng lưới các bài báo đồng trích dẫn có thể được tạo ra cho các chuyên ngành khoa học cụ thể, và một ví dụ được rút ra từ tài liệu vật lý hạt. Các mẫu đồng trích dẫn được cho thấy khác biệt đáng kể so với các mẫu liên kết thư mục, nhưng nhìn chung phù hợp với các mẫu trích dẫn trực tiếp. Các cụm bài báo được đồng trích dẫn cung cấp một cách tiếp cận mới để nghiên cứu cấu trúc chuyên ngành của khoa học. Chúng có thể cung cấp một cách tiếp cận mới cho lập mục lục và tạo các hồ sơ SDI.

Vi tảo đại diện cho một nhóm vi sinh vật vô cùng đa dạng nhưng có khả năng chuyên môn hóa cao để thích nghi với các môi trường sinh thái khác nhau. Nhiều loài vi tảo có khả năng sản xuất một lượng đáng kể (ví dụ: 20–50% trọng lượng khô tế bào) triacylglycerols (TAG) như một loại lipid dự trữ dưới căng thẳng quang hóa hay các điều kiện môi trường bất lợi khác. Axit béo, thành phần cấu thành của TAGs và tất cả các lipid tế bào khác, được tổng hợp trong lục lạp bằng một tập hợp duy nhất của enzyme, trong đó acetyl CoA carboxylase (ACCase) là yếu tố chính điều chỉnh tỷ lệ tổng hợp axit béo. Tuy nhiên, sự biểu hiện của các gene liên quan đến quá trình tổng hợp axit béo vẫn chưa được hiểu rõ ở vi tảo. Sự tổng hợp và phân tách TAG vào các thể lipid bào tương dường như là cơ chế bảo vệ mà các tế bào tảo sử dụng để ứng phó với các điều kiện căng thẳng, nhưng ít được biết về việc điều chỉnh sự hình thành TAG ở mức độ phân tử và tế bào. Trong khi khái niệm sử dụng vi tảo như một nguồn nguyên liệu sinh khối giàu lipid thay thế và tái tạo cho nhiên liệu sinh học đã được khám phá trong vài thập kỷ qua, hệ thống có thể mở rộng và khả thi về kinh tế vẫn chưa hình thành. Hiện nay, việc sản xuất dầu tảo chủ yếu giới hạn ở các loại dầu chất lượng cao có giá trị dinh dưỡng hơn là các loại dầu hàng hóa cho nhiên liệu sinh học. Bài đánh giá này cung cấp tóm tắt ngắn gọn về kiến thức hiện tại của vi tảo giàu dầu và quá trình tổng hợp axit béo và TAG của chúng, các hệ thống mô hình tảo và cách tiếp cận gen để hiểu rõ hơn việc sản xuất TAG, cũng như cái nhìn lịch sử và hướng đi cho nghiên cứu và thương mại hóa nhiên liệu sinh học dựa trên vi tảo.

Vi sinh vật đường ruột đã được xác định là có liên quan đến sự phát triển của một số loại ung thư, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng, nhưng - vì vai trò quan trọng của cư dân đường ruột trong việc trao đổi chất - chúng cũng có thể điều chỉnh hiệu quả của một số phương pháp điều trị ung thư. Iida et al. (tr. 967 ) đã đánh giá tác động của vi sinh vật đối với hiệu quả của liệu pháp miễn dịch [CpG (liên kết phosphodiester cytosine, guanosine) oligonucleotides] và oxaliplatin, một hợp chất platinum được sử dụng như hóa trị liệu. Cả hai liệu pháp giảm hiệu quả trong chuột mang khối u thiếu vi sinh vật, với vi sinh vật quan trọng trong việc kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh chống lại các khối u. Viaud et al. (tr. 971 ) đã tìm thấy tác động tương tự của vi sinh vật trên chuột mang khối u được điều trị bằng cyclophosphamide, nhưng trong trường hợp này, có vẻ như vi sinh vật thúc đẩy phản ứng miễn dịch thích nghi chống lại các khối u.

IDEC-C2B8 là một loại kháng thể đơn dòng (MoAb) lai tạo chống lại kháng nguyên CD20 đặc hiệu tế bào B, biểu hiện trên u lympho không Hodgkin (NHL). MoAb này có khả năng trung gian hóa độc tế bào phụ thuộc bổ thể và kháng thể, đồng thời có hiệu ứng ức chế trực tiếp sự phát triển của các dòng tế bào B ác tính trong ống nghiệm. Các thử nghiệm pha I với liều đơn tới 500 mg/m2 và 4 liều hàng tuần 375 mg/m2 cho thấy có đáp ứng lâm sàng mà không có độc tính giới hạn liều. Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu giai đoạn II, đa trung tâm, đánh giá bốn đợt truyền hàng tuần liều 375 mg/m2 IDEC-C2B8 ở bệnh nhân NHL có độ ác tính thấp hoặc dạng tiêu điểm đã tái phát (nhóm A-D theo Định dạng Công trình). Bệnh nhân được theo dõi về các biến cố bất lợi, dược động học kháng thể và đáp ứng lâm sàng. Ba mươi bảy bệnh nhân với độ tuổi trung bình 58 tuổi (dao động từ 29 đến 81 tuổi) đã được điều trị. Tất cả bệnh nhân đã tái phát sau hóa trị liệu (trung bình 2 phác đồ trước đó) và 54% đã thất bại với hóa trị liệu mạnh. Các tác dụng phụ khi truyền (mức độ 1-2) bao gồm sốt nhẹ, ớn lạnh, triệu chứng hô hấp và đôi khi tụt huyết áp chủ yếu quan sát thấy ở đợt truyền kháng thể ban đầu và hiếm khi xảy ra với các liều sau. Sự suy giảm tế bào B máu ngoại vi xảy ra nhanh chóng, với sự phục hồi bắt đầu từ tháng thứ 6 sau điều trị. Không có thay đổi đáng kể về mức IgG trung bình và tỷ lệ nhiễm trùng không tăng so với mong đợi ở dân số này. Có sự thuyên giảm lâm sàng ở 17 bệnh nhân (3 thuyên giảm hoàn toàn và 14 thuyên giảm một phần), đạt tỷ lệ đáp ứng theo ý định điều trị là 46%. Sự xuất hiện của các đáp ứng khối u xuất hiện ngay từ 1 tháng sau điều trị và đạt tối đa sau 4 tháng điều trị. Trong 17 bệnh nhân đáp ứng, thời gian trung bình cho đến khi tiến triển là 10,2 tháng (5 bệnh nhân vượt quá 20 tháng). Khả năng đáp ứng khối u có liên quan với dạng tế bào nhất, với khả năng duy trì mức cao kháng thể huyết thanh sau liều đầu tiên, và với thời gian dài thuyên giảm sau hóa trị liệu trước đó. Một bệnh nhân phát triển đáp ứng miễn dịch có thể phát hiện nhưng không thể định lượng đối với kháng thể, không có ý nghĩa lâm sàng. IDEC-C2B8 với liều 375 mg/m2 hàng tuần trong 4 tuần có hoạt tính chống u ở bệnh nhân NHL đã tái phát độ ác tính thấp hoặc dạng tiêu điểm. Kết quả với điều trị ngắn gọn và ngoại trú so sánh khả quan với kết quả hóa trị chuẩn, và IDEC-C2B8 có hồ sơ an toàn tốt hơn. Các nghiên cứu tiếp theo đánh giá IDEC-C2B8 trong các loại u lympho khác, dù đơn lẻ hay kết hợp với hóa trị liệu, là đáng khuyến khích.